StrandTherapeutics ha descubierto una manera de activar y desactivar la molécula en ciertos tejidos para tratar tumores con mayor precisión.
Células T atacando a una célula cancerosa
Las vacunas contra el Covid-19 se lanzaron a finales de 2020 y el ARN mensajero se catapultó a la conciencia pública. Ahora, unos años más tarde, el interés por el ARNm se ha disparado. Se están realizando ensayos clínicos para docenas de vacunas de ARNm, incluidas algunas contra la gripe y el herpes. Y los científicos esperan utilizar el ARNm para tratar enfermedades, no sólo prevenirlas. Uno de los mayores objetivos es el cáncer.
Pero un obstáculo importante es cómo llevar la molécula al lugar del cuerpo que necesita ser tratado. Las burbujas grasas llamadas nanopartículas lipídicas pueden transportar ARN al interior de las células y transportarlo a una amplia gama de tejidos, pero no a ningún lugar específico. Ese es un problema para el cáncer, dice JakeBecraft, cofundador y director ejecutivo de StrandTherapeutics, con sede en Boston, porque muchos tratamientos contra el cáncer “pueden ser increíblemente tóxicos en tejidos no objetivo”. Pero es posible que su empresa haya encontrado una solución.
Strand ha descubierto cómo “programar” el ARNm de manera muy similar a un código de computadora, permitiéndole realizar ciertas funciones, como activarse solo en tipos de células específicos, en momentos específicos y en cantidades específicas. Hoy, la compañía de biotecnología anunció que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. ha dado luz verde a un ensayo clínico que prueba este enfoque en pacientes con cáncer con tumores sólidos. Strand planea comenzar a inscribir pacientes esta primavera. Será la primera vez que se pruebe una terapia de ARNm programable en personas.
El ARNm, que se encuentra naturalmente en cada célula humana, lleva los patrones genéticos para producir las proteínas que nuestro cuerpo necesita para funcionar. Las versiones sintéticas utilizadas en las vacunas Covid de Pfizer y Moderna proporcionan instrucciones para producir una proteína de pico de coronavirus similar. Las células inmunes en el músculo del brazo reconocen la proteína de pico como extraña y hacen sonar la alarma. El sistema inmunológico genera una respuesta y genera anticuerpos protectores contra ella. De esa manera, cuando el cuerpo encuentra la proteína de pico del virus Covid real, está preparado y listo para combatirla.
El uso de ARNm para tratar el cáncer funciona prácticamente de la misma manera. Las células tumorales evaden notoriamente el sistema inmunológico y pasan desapercibidas. Pero el ARNm sintético puede ordenar a las células cancerosas que produzcan ciertas proteínas que alertan al sistema inmunológico sobre la presencia del tumor.
La terapia de Strand utiliza ARNm para producir una proteína inflamatoria llamada interleucina-12, o IL-12, que hace que las células inmunes entren en acción y desencadenen una cascada de eventos que matan las células cancerosas cuando y donde detectan la proteína. “Lo que hace nuestro ARNm es entrar en el tumor y luego hace que el tumor secrete esa proteína”, dice Becraft. “El tumor se convierte esencialmente en una fábrica”.
Los investigadores han considerado durante mucho tiempo la IL-12 como una posible terapia contra el cáncer. Pero en la década de 1990, los primeros ensayos de IL-12 se detuvieron cuando los pacientes experimentaron efectos secundarios tóxicos. En esos estudios, la proteína se entregó directamente al torrente sanguíneo, lo que activó una respuesta inflamatoria grave en todo el cuerpo. Varias empresas han intentado fabricar versiones más seguras de IL-12, pero el interés de las grandes farmacéuticas parece estar disminuyendo. El año pasado, Bristol Myers Squibb abandonó su esfuerzo, seguido por AstraZeneca y su socio Moderna.
Para mantener la IL-12 dentro de los tumores, los científicos de Strand diseñaron un conjunto de instrucciones llamado circuito genético que le indica al ARNm que produzca la proteína inflamatoria sólo cuando detecta el microambiente del tumor. El circuito está diseñado para detectar niveles de microARN, moléculas que regulan naturalmente la expresión genética y emiten firmas diferentes en las células cancerosas frente a las sanas. El circuito genético indica al ARNm que se autodestruya si va a otro lugar que no sea su objetivo previsto.
“Hemos diseñado el ARNm para que se apague si van a un lugar donde no queremos que estén”, dice Becraft.
Inicialmente, Strand se centra en tumores de fácil acceso, incluidos el melanoma y el cáncer de mama, para demostrar que el enfoque funciona y es seguro. En este ensayo, los médicos inyectarán el ARNm directamente en los tumores y luego comprobarán qué tan localizado está el efecto. En el futuro, Strand prevé poder realizar infusiones de su ARNm programado en todo el cuerpo para tratar tumores en lugares más remotos. La idea es que la terapia se active selectivamente en determinadas células y tejidos.
Philip Santangelo, investigador de ARNm en el WinshipCancerInstitute de la Universidad Emory, dice que el enfoque programable de Strand tiene beneficios incluso inyectándolo en el sitio de un tumor. “Si el fármaco sale del tumor cuando lo inyectas, entonces al menos [su efecto] probablemente se limitará al tumor”, afirma.
La IL-12 se puede medir en la sangre, por lo que los investigadores podrán realizar una extracción de sangre y asegurarse de que la proteína no esté presente allí. Strand también planea monitorear varios órganos en busca de proteína para ver dónde termina. Si la terapia funciona según lo previsto, no deberían encontrar la proteína en ningún lugar fuera del tumor.
Pero al igual que los circuitos de computadora, los genéticos pueden cometer errores ocasionalmente, dice Ron Weiss, profesor de ingeniería biológica en el MIT, cofundador de Strand y ahora actúa como asesor. “Si su circuito genético comete un error una de cada 10 veces, no querrá usarlo como terapia”, dice. “Si comete un error una vez cada millón de veces, está bastante bien”.
El ensayo de Strand y otros intentos iniciales de este tipo de circuitos genéticos demostrarán qué tan bien funcionan. “La idea es que los circuitos genéticos realmente pueden tener un impacto significativo en la seguridad y la eficacia”, dice Weiss.
Weiss fue pionero en la idea de los circuitos genéticos, el primero de los cuales se basó en el ADN. Cuando Becraft comenzó sus estudios de posgrado en 2013, se unió al laboratorio de Weiss para trabajar en circuitos genéticos para ARNm. En aquel momento, muchos científicos todavía dudaban del potencial del ARNm.
Ahora, Weiss imagina poder utilizar circuitos genéticos para programar acciones cada vez más sofisticadas para crear terapias de alta precisión. “Esto comienza a abrir realmente la puerta a la creación de terapias cuya sofisticación pueda igualar la complejidad subyacente de la biología”.
